研究：整个动物王国的基因突变揭示了衰老的新线索

这项研究于4月13日发表在《自然》杂志上，分析了从小鼠到长颈鹿的16种哺乳动物的基因组。作者证实，一个物种的寿命越长，发生突变的速度就越慢，这为长期以来体细胞突变在衰老中起作用的理论提供了支持。

遗传变化，即所谓的体细胞突变，在一个生物体的整个生命过程中都会发生。这是一个自然过程，人类的细胞每年获得大约20至50个突变。这些突变中的大多数将是无害的，但其中一些突变可以使细胞开始走向癌症或损害细胞的正常功能。

自20世纪50年代以来，一些科学家推测这些突变可能在衰老中发挥作用。但是观察体细胞突变的难度使得研究这种可能性具有挑战性。在过去的几年里，技术的进步终于允许在正常组织中观察到基因变化，提高了回答这个问题的希望。

另一个长期存在的问题是佩托悖论。由于癌症是从单细胞发展而来的，理论上体型较大（因此细胞较多）的物种应该有更高的癌症风险。然而，一些研究发现，动物的癌症发病率与体型大小无关。体型大的动物物种被认为已经进化出优越的机制来预防癌症。其中一个机制是否是减少其组织中的遗传变化的积累，仍未得到验证。

在这项研究中，惠康桑格研究所的研究人员着手测试这些理论，他们使用新方法测量16种哺乳动物的体细胞突变，涵盖了广泛的寿命和身体质量。这包括诸如人类、老鼠、狮子、老虎、长颈鹿和寿命长、高度抗癌的裸鼹鼠等物种，样本由包括伦敦动物学会在内的一些组织提供。

研究人员从48只动物的208个肠隐窝中产生了全基因组序列，以测量单个肠道干细胞的突变率。

对突变模式（或突变特征）的分析提供了关于工作过程的信息。研究人员发现，体细胞突变随着时间的推移呈线性积累，而且它们是由包括人类在内的所有物种的类似机制引起的，尽管它们的饮食和生活史非常不同。

研究人员发现，体细胞突变的速度随着每个物种寿命的增加而下降，这为体细胞突变在衰老中可能发挥的作用提供了证据。

来自惠康桑格研究所的该研究的第一作者Alex Cagan博士说：“在像老鼠和老虎这样彼此不同的动物身上发现类似的基因变化模式是令人惊讶的。但是这项研究最令人兴奋的方面必须是发现寿命与体细胞突变率成反比。这表明体细胞突变可能在衰老中起作用，尽管可能有其他解释。在接下来的几年里，将这些研究扩展到更多不同的物种，如昆虫或植物，将会非常吸引人。”

然而，寻找佩托悖论的答案的工作仍在继续。在考虑了寿命之后，作者发现体细胞突变率和身体质量之间没有明显的关联，这表明在大型动物相对于它们的体型降低癌症风险的能力中，必须有其他因素参与。

来自惠康桑格研究所的该研究的第一作者Adrian Baez-Ortega博士说：“体细胞突变率的差异似乎可以用寿命而不是体型的差异来解释，这一事实表明，尽管调整突变率听起来是控制跨物种癌症发病率的一种优雅方式，但进化实际上并没有选择这条道路。很有可能的是，每当一个物种进化出比其祖先更大的尺寸时--如长颈鹿、大象和鲸鱼--进化可能会想出一个不同的解决方案来解决这个问题。我们将需要更详细地研究这些物种来找出答案。”

尽管所研究的16个物种之间在寿命和身体质量方面存在巨大差异，但每种动物一生中获得的体细胞突变的数量却相对相似。平均而言，长颈鹿比老鼠大4万倍，人类的寿命长30倍，但这三个物种在寿命结束时每个细胞的体细胞突变数量的差异仅有3倍左右。

伦敦动物学会野生动物兽医病理学家Simon Spiro博士说：“动物在动物园里的寿命通常比它们在野外的寿命长得多，因此我们的兽医的时间经常花在处理与老年有关的疾病上。这项研究中发现的遗传变化表明，在广泛的哺乳动物中，无论老龄化始于7个月还是70年，老年疾病都将是相似的，这将有助于我们保持这些动物在晚年的快乐和健康。”

了解衰老的确切原因仍然是一个未解决的问题，也是一个正在积极调查的领域。衰老很可能是由细胞和组织在整个生命中积累的多种类型的损害造成的，包括体细胞突变、蛋白质聚集和表观遗传变化等等。比较这些过程在具有非常不同寿命的物种中的比率，可以阐明它们在衰老中的作用。

来自惠康桑格研究所的该研究的高级作者Inigo Martincorena博士说：“衰老是一个复杂的过程，是我们细胞和组织中多种形式的分子损伤的结果。自20世纪50年代以来，人们一直猜测体细胞突变会导致衰老，但研究它们仍然很困难。随着最近DNA测序技术的进步，我们终于可以研究体细胞突变在衰老和多种疾病中的作用。这种多样化的哺乳动物在结束其生命时，其细胞中的突变数量相似，这是一个令人兴奋和耐人寻味的发现。”