胰腺癌代谢重编程的关键机制有望成为胰腺癌治疗新靶点

“癌中之王”胰腺癌面对治疗之所以“刀枪不入”，其主要原因就是它是一种高度纤维化的“硬癌”，在肿瘤内部形成了重度乏氧和免疫抑制性微环境。为什么胰腺癌能在如此恶劣的环境中活得“安逸”，科学家们一直针对胰腺癌的微环境进行深入研究。

日前，天津医科大学肿瘤医院胰腺肿瘤中心的郝继辉课题组，通过临床及实验数据发现，BZW1分子在维持胰腺癌肿瘤细胞在低糖乏氧微环境中存活、生长起到关键作用。该研究揭示了胰腺癌代谢过程中的关键调控基因，阐明了胰腺癌应答低糖乏氧环境的新机制，提出了胰腺癌的治疗新靶点。其研究成果近日发表于国际消化病学术杂志《胃肠病学》上。

BZW1是影响胰腺癌代谢的关键靶点

低糖乏氧微环境是胰腺癌的特征性微环境，影响着肿瘤细胞发生转移、耐药等多种恶性行为。乏氧诱导因子1(HIF1)、MYC等信号通路是肿瘤应答低糖乏氧微环境中的重要调控信号，实体肿瘤细胞通过复杂的调控网络来调控这些信号通路，从而应答低糖乏氧微环境。“阐明这些调控网络有助于阐明胰腺癌生长的分子机制从而发掘新的胰腺癌治疗靶点。”郝继辉介绍。

近20年来，郝继辉教授团队一直针对胰腺癌乏氧微环境进行探索，揭示了其中的部分关键调控机理，发现乏氧环境上调乏氧诱导因子HIF-1，从而激活胰腺癌细胞中Fascin、LASP1、IGFBP2及LIMS1等关键分子的转录水平表达，进而影响胰腺癌细胞凋亡、侵袭转移、无氧糖酵解及肿瘤血管新生等生物学行为，最终促进胰腺癌进展。

在此研究中，郝继辉课题组通过一系列的生物信息学的筛选，发现了一个新的促进胰腺癌生长的关键基因——BZW1。研究者发现BZW1在胰腺癌肿瘤组织及细胞内呈高表达，其表达水平影响着肿瘤的大小及肿瘤的分期，BZW1表达水平越高患者生存时间越短。

“在低糖乏氧微环境下，BZW1的表达水平对维持肿瘤的存活、生长起到了决定性的作用。”郝继辉解释，BZW1蛋白能够增加HIF1α和c-MYC的在胰腺癌细胞内的含量，从而增加肿瘤细胞的糖酵解代谢水平(糖酵解是细胞将葡萄糖转化为丙酮酸的代谢途径)。其机制如下：BZW1蛋白可以通过促进eIF2α和PERK的结合，促进eIF2α蛋白发生磷酸化修饰，磷酸化的eIF2α通过促进内部核糖体进入位点(IRES)依赖的特殊的蛋白翻译过程，进而促进了HIF1α和c-MYC的蛋白生成水平。

有望成为治疗胰腺癌新靶点

研究人员还通过临床资料分析及动物实验研究，探索性研究了BZW1分子相关的临床转化应用前景。

“我们通过对小鼠移植瘤模型及类器官模型研究发现，BZW1分子能显著促进了肿瘤细胞的生长及抗凋亡。”郝继辉介绍，“我们又回顾性分析胰腺癌患者临床病理切片后发现，癌细胞中BZW1含量越高，癌细胞生长越活跃，患者的生存期越差。这些结果提示BZW1的含量可作为胰腺癌患者生存期的判断指标。”

另外，研究人员在小鼠身上测试了eIF2α磷酸化抑制剂的抗肿瘤效果。他们发现，在BZW1高表达的胰腺癌中，癌细胞的生长受到显著抑制，癌细胞死亡率显著升高。这些结果揭示BZW1是一个非常有潜力的抗胰腺癌治疗靶点。

郝继辉最后总结说，本项研究工作揭示了胰腺癌应答低糖乏氧微环境的新机制，阐明了BZW1蛋白在胰腺癌生长中发挥的关键作用，为胰腺癌治疗提供了新的靶点。(科技日报记者 陈曦 通讯员 朱芸)