头条焦点：Manifold Bio公司的分子“条形码”有望突破制药业的体内瓶颈

在过去的几年里，药物发现领域已经取得了很大的进步，首先是快速和廉价的基因转录，然后是CRISPR及人工智能驱动的蛋白质组学等。最终，无论它们如何加速基础研究，体内测试仍然是一个主要瓶颈。

体内（in vivo）是指 “在生物体内进行的”，而不是体外（玻璃中）或硅（模拟）。小鼠是通常的小动物，获得了测试新药安全性和有效性的可疑荣誉。一般的公式是：一种药物，一只小鼠。由于这是药物测试中具有挑战性和耗时的部分，通常要等到公司或实验室只有少数几个分子有相当大的把握时才会进行。但这也是任何这些药物第一次--往往也是最后一次--在真实的体内中实际发挥作用，结果是许多药物的研究被终止。

初创公司Manifold Bio最近获得了4000万美元的A轮融资，旨在使小鼠试验的效率和效果提高100倍，改变这一等式，在投入价值几百万美元的资源之前，实现更早的体内测试，验证分子的功能。

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“最佳的测试环境是现实，”Manifold Bio公司的创始人兼首席执行官Gleb Kuznetsov解释说。“但当你在药物开发项目中走得更远时，你的投资越来越多，要做越来越多昂贵的实验和工作。我们更早地进行优化，所以一旦我们到了进入临床试验的最后关头，我们就会带着已经优化过的药物前进。如果你能更加确信这是一个正确的投资药物，你就能解决投资的关键风险。”

目前，在小鼠测试阶段，研究人员通常有一个目标条件和少数几个候选药物分子。每只小鼠体内都有一个，他们观察会发生什么--在这个关键阶段，确实有可能所有的小鼠都会失败。

Manifold的创新是将体内测试平行化，在一只小鼠身上同时进行多达100次测试。为了实现这一目标，它发明了一种“蛋白质条码”技术，你可以把它看作是分子RFID标签。

Kuznetsov说：“它的工作方式是我们附加一个额外的蛋白质位，即我们的蛋白质条形码，这使得蛋白质可以被追踪，我们可以追踪它在一个系统中的任何地方。与其说是验证实验室测试，不如说是为设计提供参考。有很多人工智能和机器学习驱动的开发，有很多计算机上的设计。我们专注于一个特定的癌症目标，即癌细胞表面的一些东西，这些东西真正标志着这是一个癌细胞，并找出非常专门针对这些癌细胞的药物设计--而不是其他地方。”

这里的问题是，在这个阶段，你可能会看到一千种不同的蛋白质，其中每一种可能只与其他蛋白质有几个氨基酸的差异，这些氨基酸是赋予蛋白质形状和功能的构件。

这就是Manifold的条形码的用处。每种蛋白质，无论多么相似，都有一个标签，这个标签是完全独特的，在通过专有的DNA转换过程后可以识别。等量的100个分子进入小鼠体内，可能95个没有任何作用，3个可以很好地附着在癌细胞上，2个以更高的速率附着。这就是98个分子，而不必通过进一步的测试。

这个筛选过程将很多不确定因素排除在外，因为研究人员肯定知道这个蛋白质在一个活的哺乳动物系统中确实发挥了他们设计的作用。而这是在设计和小批量合成之后，相对便宜和流程的早期部分。

最困难的部分是设计标签本身。每个小的蛋白质条形码都必须满足一个非常高的标准。

“有一个分子生物学的组成部分，但也有很多使这些东西可以检测的计算方面的问题。它们还必须不影响药物的行为，而且必须是稳定的、可检测的、独特的和可制造的，” Kuznetsov说。设计一个将是一个挑战--设计100个可能是一个全新的药物开发路径的基础。他把它比作从CPU的串行处理到GPU的并行处理时发生在计算领域的变化。

不过，要清楚的是，这并不是要为其他公司的测试增压--Manifold的目标是在这种注入生物技术的测试方法的基础上建立整个垂直整合的药物公司。

Kuznetsov表示：“我们在内部进行端到端的研究。我们内部的药物，我们从头开始创造了这些分子，我们已经把它们放在这些集合的体内测试中，它们很快就会达到临床试验的水平。”

他们的种子轮融资是为了建立基础，并展示技术的有效性--现在已经做到了。4000万美元的A轮融资是为了开始更昂贵和标准化的临床测试过程。该公司目前专注于癌症，因为这不仅是一个巨大的威胁，而且与这个过程擅长寻找的药物类型很匹配。

该公司由 Kuznetsov和他的联合创始人经营，但遗传学先驱乔治·丘奇帮助提出并建立了该公司的开始。他目前是一名顾问。

新一轮融资由Triatomic Capital领投，新投资者Section 32、FPV Ventures、Horizons Ventures和腾讯，以及现有投资者Playground Global、Fifty Years和FAST by GETTYLAB参与。