能杀死所有实体瘤的“抗癌神药”来了？

近日，“抗癌神药”AOH1996引发热议。据了解，8月1日《细胞·化学生物学》在线发表了美国癌症治疗和研究机构希望城市的科研成果。该文章表示，科学家们开发出了一种口服小分子靶向化疗药物AOH1996。在临床前研究中，该研究药物能杀死所有实体瘤。

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目前临床上还没有能杀死所有肿瘤的泛实体瘤抗癌药物，因此这项研究成果引起了人们极大的关注。天津医科大学第二医院肿瘤科主任医师王海涛表示，该研究药物能抑制多种实体瘤的数据仅限于细胞实验阶段，尚未进入临床试验。一般90%的研究药物会在临床试验的路上败下阵来。因此现在说AOH1996是“抗癌神药”还为时尚早。

能干扰癌细胞自我修复

AOH1996是一款处于研究阶段的用来遏制肿瘤细胞增殖的口服小分子增殖细胞核抗原（PCNA）抑制剂。

为何PCNA可以成为抗癌靶点？

“癌细胞的快速增殖会使细胞内部产生复制和转录之间的冲突（TRC），即负责基因表达和基因组复制的两个关键细胞机器在相同的基因组位置上产生相互碰撞，这是造成内源性DNA双链断裂和基因组不稳定的主要原因。”王海涛介绍，癌细胞的这项特征也被应用于许多抗癌策略中，类似DNA损伤修复抑制剂，就是通过抑制修复癌细胞损伤的DNA，从而达到消灭癌细胞的目的。PCNA是一种存在于所有真核细胞中的蛋白质，在DNA合成和修复中发挥了关键作用，因此也被视为一个潜在的抗癌靶点。

研究人员在多种癌细胞系和几种正常对照细胞中测试了AOH1996，他们发现AOH1996可以干扰细胞修复TRC，以转录依赖性方式诱导癌细胞产生DNA双链断裂，同时不中断健康干细胞的生殖周期，因此该药物能够选择性地杀死癌细胞。

“这种抗癌原理使得AOH1996作用的肿瘤范围比较广，同时它又具备一定的靶点，可以更精准地打击肿瘤，而不是像传统化疗那样‘杀敌一千自损八百’。”王海涛表示。

真正的考验还在临床试验

“虽然大家对AOH1996充满期待，但是AOH1996距离临床应用还很远。”王海涛指出，AOH1996目前尚处于临床前研究，从进入临床后到获批上市一般还需要8—10年的时间。

临床前的研究主要通过模型和动物实验，进行药代动力学以及药物安全性和药物毒理学的研究。然而无论是多么严谨的医学理论和药物治疗模型都有可能在现实中无法实现。“人体的生态环境非常复杂，对细胞和动物模型有效，并不代表对人有效。”王海涛说，因此通过了临床前研究，只能说是见到了曙光，真正的考验还在临床试验中。

Ⅰ期临床主要观察人体对新药的耐受程度和药代动力学；Ⅱ期临床是通过小范围的患病人群，初步研究药物的安全性和有效性；Ⅱ期临床一旦有效，Ⅲ期临床试验就会扩大试验样本，更广泛地考察新药对人体的有效性、安全性以及使用过程中合并用药等问题。

这个过程不仅时间长，而且“翻车”风险非常高。

“而且泛实体瘤抗癌药物研发最大的难度还在于，虽然理论上讲泛实体瘤抗癌药物可以杀灭所有肿瘤，但是在不同癌种中其效能差异非常大。”王海涛说。

虽然研发难度不小，但科学家们依旧对泛实体瘤抗癌药物的研发充满热情。比如，2017年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准帕博利珠单抗（K药）用于高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的多种实体瘤患者，有效率接近40%左右；2019年，FDA宣布批准恩曲替尼上市，治疗NTRK基因融合的多种肿瘤；2020年，FDA又批准K药“不限癌种”的高肿瘤突变负荷（TMB-H）的新适应证。

王海涛表示，虽然目前还不能称AOH1996为“抗癌神药”，但其针对的PCNA靶点却是个创新。因为在此前，该蛋白被认为是不可成药的。目前，该研究药物已进入Ⅰ期临床试验，并且科学家们已经验证了该药物独特的作用机制，通过该机制抑制转录复制冲突的方案可能为选择性杀死癌细胞开辟新的途径。